一、初步連續流工藝研究

圖3. 3步連續合成流程圖

研究者嘗試了3步連續合成Modafinil 。該工藝系統在不到6分鐘內獲得標準劑量Modafinil （100毫克）。可運行1.5小時以上，產能為23克/天。經過研究3步串聯基本反應條件和關鍵點如下：

• 第一步：為了避免硫代硫酸鈉與步驟二中甲酸反應堵塞通道，使用略微過量的2-氯乙酰胺。

• 第二步：反應需保持中間產物6（熔點為110℃）為液體狀態，實驗選擇115℃為反應溫度。反應結束后，向反應液加入甲基丙酮（簡稱MEK）作為溶劑溶解反應物避免管道堵塞。在此步驟中隨著反應時間變長選擇性降低。

• 第三步：在20℃使用鎢酸鈉作為催化劑（4 mol%），加入苯基膦酸作為穩定劑，背壓7巴，反應時間大大縮短。

【編者】作者利用自制微反應器可以做一些連續流反應的初步研究。為了進行更好的工藝條件優化和得到可放大的連續流工藝條件，作者使用康寧Lab反應器進行了實驗。康寧反應器可以實現從實驗室工藝到大生產的無縫放大，有利于迅速實現工業化生產。

二、康寧Lab Reactor 三步連續合成Modafinil

利用康寧Lab反應器，研究者將第一步和第二步的停留時間減少到1分鐘。在第二步反應溫度調整到150°C，相較于自制微反應器，轉化率從78%升高到97%，選擇性也從86%增加到88%，純度99%。

采用高溫進料方式，可以解決反應過程中的固體析出的難題。康寧反應器可以精確控制反應條件，如物料比和溫度，從基本上減少副產物的生成。

圖4. 康寧Lab Reactor連續流工藝流程圖

最終三步合成工藝：

1. 第一步：將2-氯乙酰胺和硫代硫酸鈉溶液注入康寧Lab Reactor第一個模塊，停留時間為1分鐘。反應液與二苯甲醇甲酸溶液在第二單元模塊混合，反應物流經第三單元模塊保持溫度150℃，停留時間為1 分鐘。

2. 第二步：第一步輸出溶液連接到Y型混合器與甲基丙酮混合。輸出溶液進入第四個Lab Reactor模塊。泵入鎢酸鈉（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5當量的15%過氧化氫溶液，反應溫度20℃，停留時間1.25分鐘。Zaiput背壓閥背壓7巴。

3. 冰浴收集粗品，攪拌后通過飽和碳酸鈉水溶液來溶解羧酸副產物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固體，去除剩余的中間體6，通過HPLC-DAD分析。獲得77%的總收率，純度>99 %，符合USP要求。

同時，研究者在選用溶劑的時候考慮了毒性問題，選擇的都是符合FDA要求的低毒性溶劑。還從經濟可行性考慮測算了成本，最后測算結果每片Modafinil 的成本為0.03歐元（每片100毫克）。較Maurya合成法成本7.30歐元相比降低了200多倍。