硝化反應(yīng)是一類重要的化學(xué)反應(yīng)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和精細(xì)化學(xué)品行業(yè)中都有廣泛的應(yīng)用。硝化反應(yīng)通常使用硝酸和硫混酸混酸作為硝化試劑，為兩相反應(yīng)，需要較好的混合；硝化反應(yīng)往往放熱量大，所得硝基化合物安全性差。處理不當(dāng)，會(huì)給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)很大的安全隱患

尤其是二硝化反應(yīng)，反應(yīng)溫度高，產(chǎn)物不穩(wěn)定，使用傳統(tǒng)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，風(fēng)險(xiǎn)高。另外，由于溫度高，傳統(tǒng)間歇釜工藝通常需要硝酸大大過(guò)量。

而微通道反應(yīng)器有持液量少，換熱效率高，傳質(zhì)效率好等特點(diǎn)，能有效解決硝化反應(yīng)中的傳質(zhì)，換熱，安全性等問(wèn)題。

案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反應(yīng)連續(xù)合成

近，中國(guó)石油化工股份有限公司下屬的南化集團(tuán)研究院，利用微反應(yīng)器對(duì)2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反應(yīng)進(jìn)行了研究，取得了很好的成果，并成功申請(qǐng)了中國(guó)zuanli（CN 106316859 A）。

反應(yīng)合成的產(chǎn)品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一種很有用的中間體，常用作醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。傳統(tǒng)的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯為原料，通過(guò)混酸硝化而制備。

1.反應(yīng)方程式

該專li使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作為硝化試劑，硫酸和硝酸的摩爾比為3~8之間。硝酸與原料的摩爾比為1~1.3比為之間。反應(yīng)溫度100~180 ^oC之間。

2.連續(xù)化制造示意圖

具體的連續(xù)操作如圖2所示：

圖2：連續(xù)反應(yīng)示意圖

實(shí)施案例顯示，通過(guò)兩個(gè)泵分別輸入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模塊1和2是預(yù)熱模塊，模塊3~8是反應(yīng)模塊。控制停留時(shí)間為200s，反應(yīng)溫度150 ^oC，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大于97%，二硝含量大于40%。

3. 總結(jié)

該硝化反應(yīng)使用的底物苯環(huán)上有一個(gè)強(qiáng)吸電子的基團(tuán)——三氟甲基基團(tuán)，所以反應(yīng)速度非常慢，一般要使用發(fā)煙硫酸來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，間歇釜需要在80℃下反應(yīng)96小時(shí)。

而本文作者只使用98%的硫酸即可實(shí)現(xiàn)；在200 s的停留時(shí)間下就可以得到40%的產(chǎn)品，使用微通道反應(yīng)器可以將停留時(shí)間縮短為原來(lái)的1/2000。

需要指明的是，傳統(tǒng)間歇釜工藝需要在高溫下攪拌反應(yīng)4天，對(duì)于工藝安全是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，使用微通道反應(yīng)器之后，該問(wèn)題迎刃而解了。

4. 參考文獻(xiàn)：CN 106316859 A

案例2. 康寧微通道反應(yīng)器在二硝化反應(yīng)中的應(yīng)用

2019年3月21日響水一家化工廠發(fā)生了劇烈爆炸，造成多人死傷。該公司的主要產(chǎn)品是間二苯胺，主要是先通過(guò)苯二硝化，再還原得到產(chǎn)品。而此類硝化反應(yīng)是一類很危險(xiǎn)的反應(yīng)。原因如下：二硝化的反應(yīng)熱比較大且反應(yīng)溫度較高，熱量不能及時(shí)帶走，極易發(fā)生飛溫。二硝物爆炸威力大，一旦引發(fā)爆炸，后果嚴(yán)重。

另外，很多硝化都是液液非均相反應(yīng)，在大生產(chǎn)中存在攪拌不均的風(fēng)險(xiǎn)，使得局部過(guò)熱，從而引發(fā)產(chǎn)物分解，造成反應(yīng)失控，而微反應(yīng)器具有非常好的傳質(zhì)和換熱效果，能有效避免這一點(diǎn)。

康寧AFR技術(shù)部門在此類反應(yīng)中做過(guò)很多工作，而且都得到了很好的結(jié)果。

氧化雜質(zhì)降低明顯，在較短的時(shí)間內(nèi)得到很高的選擇性和轉(zhuǎn)化率；

我們?cè)诤铣稍摶衔锏倪^(guò)程中，在幾十秒停留時(shí)間內(nèi)，得到了100%的轉(zhuǎn)化率；

該化合物是合成染料H酸的起始原料，我們?cè)诳祵幏磻?yīng)器中得到了100%的轉(zhuǎn)化率，而且有效降低了異構(gòu)體的含量；

結(jié)論：

1. 使用康寧反應(yīng)器生產(chǎn)二硝類化合物清潔，占地少，自動(dòng)控制，是現(xiàn)代化的生產(chǎn)方式；
2. 使用康寧反應(yīng)器*可以解決二硝類化合物合成中的安全問(wèn)題，而且康寧可以提供成熟的生產(chǎn)解決方案。使得生產(chǎn)無(wú)后顧之憂；
3. 使用康寧反應(yīng)器還可以解決硝化過(guò)程中存在的一些選擇性問(wèn)題，而且在催化劑硫酸的使用上有不同的選擇，也是一種經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)方式

康寧團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)

• 做過(guò)幾十個(gè)硝化反應(yīng)，包括苯環(huán)，雜環(huán)，胺類和醇類；
• 非常清楚哪些硝化可以使用連續(xù)流技術(shù)；
• 非常清楚哪些底物有提升選擇性的可能；
• 非常清楚哪些反應(yīng)可以降低硫酸的使用量，通過(guò)什么方法可以降低硫酸的當(dāng)量；
• 歡迎來(lái)到咨詢。

案例3.  DMS硝化案例

新環(huán)保法的設(shè)施讓越來(lái)越多的化工企業(yè)面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)，目前一些化工園區(qū)的廢液限排政策，又讓這些企業(yè)雪上加霜。如何擺脫目前的困境，減少?gòu)U液的排放，把到手的訂單如期交出去，是企業(yè)急需解決的問(wèn)題。

既然排放受限，出路就是對(duì)工藝進(jìn)行創(chuàng)新。在化工過(guò)程中減少?gòu)U液zui有效的方法就是對(duì)該工藝過(guò)程進(jìn)行強(qiáng)化，盡量減少溶劑的使用。微通道反應(yīng)器具有的傳質(zhì)和換熱能力，讓過(guò)程強(qiáng)化有了可能。微反應(yīng)器中低持液量的運(yùn)行，讓反應(yīng)器具有本征安全的特點(diǎn)。連續(xù)化的操作可節(jié)省大量的費(fèi)用，讓產(chǎn)品更具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。下面以硝化反應(yīng)為例來(lái)看看釜式反應(yīng)和康寧AFR應(yīng)用的結(jié)果。

(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology

從上面的例子不難看出，對(duì)于傳統(tǒng)的會(huì)產(chǎn)生大量廢液的硝化反應(yīng)，使用康寧AFR™，各項(xiàng)指標(biāo)都有了大幅度的減少，尤其是溶劑費(fèi)用只有原來(lái)釜式反應(yīng)的27%。綠色低碳工藝: 減少排放，提高碳效率

 參考文獻(xiàn)：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014

案例4. 諾華案例：硝化反應(yīng)在釜式和微通道反應(yīng)器中的比較

連續(xù)流工藝在制藥方面有廣泛的應(yīng)用，具有好的經(jīng)濟(jì)性，安全，穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。另外，整個(gè)流程是自動(dòng)化控制，有利于數(shù)據(jù)的追溯，極其符合FDA對(duì)于追溯性和品質(zhì)控制的要求，所以一直受到FDA的極力推薦。

諾華作為世界老牌制藥企業(yè)，很早就進(jìn)入了連續(xù)合成這個(gè)領(lǐng)域，也一直在加大投資。本文的反應(yīng)就是諾華實(shí)驗(yàn)室在2011年發(fā)表在OP&D雜質(zhì)上。主要討論了使用微通道反應(yīng)器進(jìn)行硝化反應(yīng)的應(yīng)用。

1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應(yīng)

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過(guò)程當(dāng)中放熱量很大，達(dá)到1374 J/g, DSC顯示是130度下就開(kāi)始分解，而反應(yīng)溫度就達(dá)到110 度，所以很容易飛溫。而一旦超溫又會(huì)到200度就會(huì)發(fā)生次生分解，終溫度會(huì)達(dá)到800度而發(fā)生爆炸。

圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化條件

                        表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應(yīng)結(jié)果

使用微反應(yīng)器合成化合物2，選擇性和轉(zhuǎn)化率都達(dá)到了100%。反應(yīng)溫度易于控制，安全風(fēng)險(xiǎn)降低。另外硝化反應(yīng)結(jié)束在釜式反應(yīng)器中不能及時(shí)淬滅，容易產(chǎn)生雜質(zhì)。使用微通道反應(yīng)器采用兩個(gè)溫區(qū)進(jìn)行該反應(yīng)，第1個(gè)溫區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，第二個(gè)溫區(qū)降溫進(jìn)行淬滅以減少副反應(yīng)的發(fā)生。微通道反應(yīng)器的混合和換熱能力，對(duì)于多相反應(yīng)和強(qiáng)放熱反應(yīng)有著釜式反應(yīng)*的優(yōu)勢(shì)。

2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應(yīng)，使用傳統(tǒng)反應(yīng)器進(jìn)行該反應(yīng)，會(huì)有25-30%的酰基化的副產(chǎn)物5，給產(chǎn)品的分離造成困難。且產(chǎn)品品質(zhì)變化特別大，批與批之間經(jīng)常變化，導(dǎo)致后處理很麻煩。另外副產(chǎn)物控制很艱難，放大效應(yīng)特別明顯。

圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反應(yīng)工藝

使用微反應(yīng)器合成這個(gè)化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中很難避免化合物5的生成。而在微通道反應(yīng)器中，通過(guò)分步進(jìn)料法，讓原料與硝酸直接反應(yīng)，等反應(yīng)進(jìn)行不下去之后，再加入乙酸酐促進(jìn)反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行，這樣可以*避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生。使用連續(xù)流之后，因?yàn)榭刂屏烁碑a(chǎn)物5的生成，反應(yīng)物的后處理變得較易進(jìn)行，產(chǎn)品品質(zhì)得到了極大的改善。

反應(yīng)結(jié)果與討論：

對(duì)于硝化反應(yīng)，使用連續(xù)流反應(yīng)器進(jìn)行化合物制備，優(yōu)勢(shì)明顯：

1. 效率提升：使用微反應(yīng)器之后極大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提升了效率。第1個(gè)反應(yīng)只使用了幾個(gè)分鐘就得到了100%的轉(zhuǎn)化率和100%的選擇性；第二個(gè)反應(yīng)比較復(fù)雜，但也只用了2個(gè)星期左右進(jìn)行優(yōu)化就得到了很好的結(jié)果；
2. 轉(zhuǎn)化率和選擇性得到了很大的 變化，第二個(gè)反應(yīng)的雜質(zhì)在傳統(tǒng)釜式中達(dá)到25%~30%，而使用微通道反應(yīng)器之后副產(chǎn)物消失了，這是巨大的進(jìn)步；
3. 穩(wěn)定性：使用連續(xù)流之后，所有的化合物制備的品質(zhì)都很穩(wěn)定，雜質(zhì)的種類減少，含量穩(wěn)定，這對(duì)于制藥企業(yè)是一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)；
4. 安全性：高溫下進(jìn)行硝化反應(yīng)，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時(shí)異常危險(xiǎn)。因?yàn)橐宜狒c硝酸會(huì)產(chǎn)生爆炸性混合物，在傳統(tǒng)釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應(yīng)器上很容易解決這個(gè)問(wèn)題，一是因?yàn)槌忠毫康停硗庖稽c(diǎn)就是停留時(shí)間短，爆炸性混合物產(chǎn)生的概率也大幅度降低。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

案例5. 2018 康寧反應(yīng)器技術(shù)年會(huì)客戶分享。

硝化反應(yīng)通常是強(qiáng)放熱反應(yīng)，在反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生具有易爆炸的副產(chǎn)物，因而是一類在化工生產(chǎn)上比較危險(xiǎn)的反應(yīng)。為了解決這個(gè)生產(chǎn)難題，目前康寧反應(yīng)器的一些用戶都在嘗試用微通道反應(yīng)器去實(shí)現(xiàn)這個(gè)過(guò)程。研究證明，使用微通道反應(yīng)器可以很好地控制反應(yīng)，提高反應(yīng)收率和選擇性。

1.連續(xù)流反應(yīng)條件：

連續(xù)流反應(yīng)結(jié)果：

釜式和連續(xù)流工藝的比較：

從釜式反應(yīng)和連續(xù)流結(jié)果對(duì)比可以看出，省掉了釜式反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，極大地提高了反應(yīng)選擇性。

1. 反應(yīng)示意圖如下:

釜式反應(yīng)室溫下反應(yīng)3小時(shí)，收率為45%；使用康寧反應(yīng)器，溫度可強(qiáng)化到50°?，反應(yīng)時(shí)間縮短到4.8分鐘，收率可到74%。

參考文獻(xiàn)：2019康寧反應(yīng)器技術(shù)交流年會(huì)客戶報(bào)告

案例6. Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應(yīng)

微通道反應(yīng)器*的換熱特性讓一些強(qiáng)放熱，釜式無(wú)法放大生產(chǎn)的反應(yīng)能夠得到控制，并且實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。微通道反應(yīng)器的換熱面積是普通釜式反應(yīng)器的1000倍。通過(guò)快速換熱，反應(yīng)生產(chǎn)的熱點(diǎn)被消除，從而實(shí)現(xiàn)安全生產(chǎn)，有效地提高反應(yīng)收率和選擇性。

這里我們以一個(gè)常見(jiàn)的帶有活性基團(tuán)的芳香族化合物硝化反應(yīng)為例來(lái)說(shuō)明該反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的應(yīng)用。

 Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反應(yīng)

Ducry and Roberge 用量熱法比較微通道反應(yīng)器和釜式反應(yīng)器的苯酚自催化硝化反應(yīng)案例。

 在1升的釜式反應(yīng)中，該硝化反應(yīng)生產(chǎn)的熱量能使反應(yīng)溫度上升55°C；而在微通道反應(yīng)器中溫度的上升不超過(guò)5°C。嚴(yán)格的溫度控制可以有效地提高反應(yīng)的選擇性和收率。

 例如該苯酚硝化反應(yīng)的收率從釜式的55%提高到在微通道反應(yīng)器中的75%。值得注意的是產(chǎn)品的純度也由原來(lái)的56%提高到78%，而副產(chǎn)物聚合物減少了5倍。

 當(dāng)然，其他類型自催化的強(qiáng)放熱反應(yīng)包括聚合反應(yīng)及氟化反應(yīng)等在微通道反應(yīng)器中都具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

 文獻(xiàn)來(lái)源：Chem. Rev., 2007, 107 (6), 2300-2318•